Duchenne-Muskeldystrophie: FDA-Berater stimmen knapp für experimentelle Gentherapie

Die meisten Eltern wären nicht begeistert von der Vorstellung, dass ihre Kinder an einen Infusionsbeutel voller Billionen Viren angeschlossen werden.

Aber für Melanie Hennick, deren Sohn Connor an Duchenne-Muskeldystrophie leidet, war es eine Chance, von der sie hoffte, dass sie sein Leben verändern würde.

„Wir wussten, dass dies kein Heilmittel war“, sagte Hennick. „Aber es war eine Chance.“

Connor ist eines von nur Dutzenden Kindern, die SRP-9001 erhalten haben, eine experimentelle Gentherapie, die darauf abzielt, das Fortschreiten der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) zu verlangsamen oder zu stoppen. Zu den derzeitigen Behandlungsmethoden für die Krankheit, von der aufgrund der Vererbungsart vor allem Jungen betroffen sind, gehören Steroide und später auch Herzmedikamente. Aber keiner hält es auf.

SRP-9001 verwendet Viren, um eine Kopie eines Gens in die Muskeln zu transportieren, um dort die Kopie eines Gens auszugleichen, das die Krankheit verursacht. Hennick und viele andere Eltern wie sie plädierten am Freitag bei einem Treffen externer Berater der US-amerikanischen Food and Drug Administration für eine beschleunigte Zulassung der Behandlung.

Die Berater stimmten mit 8 zu 6 Stimmen für die Zulassung der Behandlung, und die FDA wird nun entscheiden, ob sie ihrem Rat folgt.

„Die Entscheidung, die die FDA treffen muss, betrifft nicht nur die Patienten in Studie 301 [eine laufende Bestätigungsstudie, die Sarepta durchführt]; sie betrifft den gesamten Bereich der Arzneimittelentwicklung für Duchenne“, sagte Dr. Caleb Alexander, Professor für Epidemiologie und Medizin an der Bloomberg School of Public Health der Johns Hopkins University, die gegen die Empfehlung einer Genehmigung stimmten. „Die Gesamtheit der Beweise … erreicht einfach nicht die Schwelle, die für eine beschleunigte Genehmigung erforderlich ist.“

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Dr. Raymond Roos, Neurologieprofessor am University of Chicago Medical Center, stimmte dafür. „Der Nachteil der Gentherapie ist hier im Vergleich dazu, ob sie dem Patienten wirklich hilft, relativ gering, und aus diesem Grund habe ich mit Ja gestimmt“, sagte er.

Dr. Peter Marks, Direktor des Center for Biologics Evaluation and Research der FDA, sagte, seine Behörde werde die Empfehlung annehmen und „etwas tun, was wir bei der FDA jeden Tag tun müssen. … Wir müssen mit der Unsicherheit hier zurechtkommen.“

Die Entscheidung der FDA, die Ende des Monats erwartet wird, wird nicht nur Auswirkungen auf Familien wie die von Connor haben, sondern auch darauf, wie die Behörde Behandlungen wie diese im weiteren Sinne reguliert: Es wäre das erste Medikament dieser Art – das einmalige Behandlungen liefert ein Gen, um zu versuchen, eine Krankheit zu heilen – um eine beschleunigte Zulassung zu erhalten, einen schnelleren Weg durch den Regulierungsprozess. Seine Zulassung würde einen Präzedenzfall für andere Medikamente wie dieses schaffen, die auf sogenannten Ersatzendpunkten basieren, einem Maß dafür, was das Medikament im Körper bewirkt, bevor weitere klinische Beweise vorliegen.

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„Die Zulassung einer Gentherapie für Duchenne-Muskeldystrophie wird enorm sein“, sagte Jeffrey Chamberlain, Professor an der University of Washington School of Medicine, der Pionierarbeit bei Gentherapieansätzen für die Krankheit geleistet hat. „Ich denke, dass dies die weitere Forschung und Weiterentwicklung von Gentherapien für andere Krankheiten anregen wird.“

DMD-Patienten haben nicht viel Zeit zum Warten. Kinder mit Duchenne verlieren typischerweise die Fähigkeit zu laufen, bevor sie Teenager sind, und werden oft nicht weit über 30 Jahre alt, sagte Chamberlain. Er ist nicht direkt an SRP-9001 beteiligt, das von Sarepta Therapeutics entwickelt wird, und ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats eines anderen Unternehmens, das an DMD-Gentherapien arbeitet, Solid Biosciences.

„Gentherapie scheint ein wirklich guter Ansatz zur Behandlung dieser Krankheit zu sein, da es sich um eine genetische Krankheit handelt“, sagte Chamberlain. „Die Ursache der Krankheit ist eine Mutation in einem einzelnen Gen.“

Dieses Gen ist für die Produktion von Dystrophin verantwortlich, einem Schlüsselprotein für die Struktur von Muskelzellen.

„Es ist ein bisschen wie die Zwei-mal-Vierer, aus denen Ihr Haus besteht“, sagte Chamberlain. „Es ist wirklich wichtig, einfach alles zusammenzuhalten.“

SRP-9001, das am Nationwide Children's Hospital in Columbus, Ohio, erfunden wurde, bevor es von Sarepta für die Entwicklung lizenziert wurde, liefert eine miniaturisierte Version des Dystrophin-Gens an Zellen und soll ihnen dabei helfen, eine Version des muskelerhaltenden Proteins herzustellen.

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In einer wichtigen klinischen Studie schien die Therapie genau das zu bewirken. Ein anderes Hauptziel wurde jedoch nicht erreicht: ein Nutzen bei der Messung der Muskelfunktion, was den Weg von SRP-9001 durch die FDA erschwerte.

Sarepta machte für das Ergebnis ein Ungleichgewicht bei der Aufteilung der Patienten in die Placebo- und Behandlungsgruppe verantwortlich. Aber wichtige Gutachter der FDA scheinen nicht überzeugt zu sein.

„Die bisher durchgeführten klinischen Studien liefern keinen eindeutigen Beweis dafür, dass SRP-9001 wahrscheinlich für ambulante Patienten mit DMD von Vorteil ist“, schrieben Gutachter der Agentur in Briefing-Dokumenten, die vor der Sitzung am Freitag veröffentlicht wurden, und bezogen sich dabei auf Patienten, die noch gehen können – die Gruppe, die dies tun wird Sie haben zunächst Anspruch auf die Behandlung, wenn sie genehmigt wird.

Eine Familie nach der anderen, die an Sareptas Prozessen teilgenommen hat, wie die Hennicks, ist anderer Meinung als die Gutachter. Sie sagen, dass sie glauben, dass die Behandlung dazu beigetragen hat, dass ihre Kinder auf eine Art und Weise laufen und rennen konnten, wie sie es ohne sie nie hätten tun können.

„Es ist wirklich ein Wunder“, sagte Nate Plasman, dessen Sohn Andrew im Alter von 4 Jahren im Rahmen der Studie im Januar 2019 SRP-9001 bekam.

Andrew war mehr als zwei Monate lang nicht zur Schule gegangen, als er die experimentelle Therapie bekam, sagte Plasman, und als er zurückkam, „waren seine Lehrer in der Vorschule überwältigt“, erinnert er sich. „Sie fragen sich: ‚Wer ist dieses Kind?‘ Er rennt. Er springt. Er tritt auf dem Dreirad in die Pedale. Er steht vom Boden auf und ab“ – alles Dinge, die er vor der Therapie nicht so gut konnte.

Marit Sivertson, Mutter des 9-jährigen Brecken, stimmt zu.

„Wir haben die unglaublichen Veränderungen bei unserem Sohn gesehen“, sagte sie. „Er läuft nicht nur herum. Er rennt, er schwimmt, er taucht. Er lebt wirklich das Leben, das jeder 9-jährige Junge führen sollte.“

Sivertson und Plasman sprachen auch bei dem Treffen am Freitag. Ihr Ziel ist es nicht, die Therapie für ihre eigenen Kinder sicherzustellen; Da es als einmalige Behandlung konzipiert ist, würden sie es nicht noch einmal nehmen. Sie sagen, dass sie sich für die Kinder einsetzen, die noch warten.

Besonders schmerzhaft ist dieses Warten für Daniel und Lindsey Flessner, die zwei Söhne mit DMD haben. Ihr 5-jähriger Sohn Mason nimmt an der klinischen Studie SRP-9001 teil. Ihr Zweijähriger Dawson ist noch zu jung.

„Bei jedem Ausflug, jedem Sturz, jedes Mal, wenn er aufsteht, indem er seine Beine hochgeht und dabei seine Hände zur Stabilisierung einsetzt, schmerzt es immer wieder auf uns“, sagte Flessner. „Es ist sehr schmerzhaft, wenn die Eltern zusehen, wie ihre Kinder kämpfen, weil sie wissen, dass sie nur warten können, obwohl sie keine Zeit für das Warten haben.“

Neben der Frage, wie gut die Behandlung wirkt, äußerten die FDA-Gutachter Bedenken hinsichtlich der Sicherheit, insbesondere „im Zusammenhang mit der Möglichkeit der Verabreichung einer unwirksamen Gentherapie“.

Die Gutachter konzentrierten sich auf die Opportunitätskosten: Aufgrund der zur Übertragung des Gens verwendeten Viren können Patienten eine Immunantwort entwickeln, die zukünftige Dosen unwirksam machen könnte.

Chamberlain sagte, es werde daran gearbeitet, Wege zu finden, um bei Bedarf mehr Dosen verabreichen zu können, aber derzeit handele es sich um eine einmalige Behandlung.

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Seiner Meinung nach ist dieser Ansatz derzeit die beste Hoffnung für DMD-Patienten.

„Es ist nicht perfekt“, gab er zu. „Es ist keine vollständige Heilung, aber nach den klinischen Ergebnissen, die von Sarepta und einigen anderen Unternehmen veröffentlicht wurden, glaube ich, dass die Mikro-Dystrophin-Gentherapie besser wirkt als jedes andere Medikament, das gegen Duchenne getestet wurde.“ Muskeldystrophie."

Es ist unklar, wie lange die Wirkung anhalten wird; Sarepta führt weiterhin Versuche durch, und im Rahmen einer beschleunigten Zulassung wäre eine Bestätigungsstudie erforderlich. Sarepta hat einen Versuch vorgeschlagen, den das Unternehmen bereits durchführt, um dieser Anforderung gerecht zu werden. Die Ergebnisse werden noch in diesem Jahr erwartet.

Melden Sie sich hier an, um zu erhaltenDie Ergebnisse liegen bei Dr. Sanjay Gupta vorjeden Dienstag vom CNN Health-Team.

Für Familien, die an DMD leiden, entstehen durch das Warten auch Opportunitätskosten. In seinen Briefing-Dokumenten für die FDA-Sitzung schätzte Sarepta, dass eine beschleunigte Zulassung den breiten Zugang zu SRP-9001 um mindestens ein Jahr beschleunigen würde, eine Zeit, in der etwa 400 Jungen ihre Gehfähigkeit verlieren könnten und weitere 400, deren Krankheit schwerwiegender ist fortgeschritten, würde sterben.

Melanie Hennick sagte, Connor sei nur wenige Wochen vor seinem Alter, nämlich mit 8 Jahren, zum Prozess zugelassen worden. Sie sagte, sie glaube, dass die Therapie der Grund dafür sei, dass es Connor so gut gehe.

„Wir hatten die Gelegenheit, Connor als 8-, 9-, 10-, 11- und 12-Jähriger mit mehr Fähigkeiten heranwachsen zu sehen, als wir uns jemals erträumt hätten“, sagte sie. „Er steigt ohne Hilfe Treppen hinauf; er rennt herum; er spielt Fußball; er spielt Hockey; er spielt in einer Baseballmannschaft. … Das sind Dinge, von denen wir nie gedacht hätten, dass wir ihn jemals tun würden, besonders mit 12 Jahren.“